Onko intranasaalisen esketamiinin tehoa ja turvallisuutta kaunisteltu ”lääkeresistentin depression” hoidossa?

 

Tänään pureudumme intranasaalista esketamiinia eli nenän kautta annosteltavaa ketamiinijohdannaista käsittelevään artikkeliin, joka julkaistiin Duodecimin toimesta 11.3.2021. Esketamiinin väitetään olevan tehokas ja nopea hoito ”lääkeresistenttiin depressioon”, mutta onko tässä nähtävissä lääkepuffausta? Heivataan artikkeli happotestiin.

Mitä artikkeli väittää?

Artikkelissa kootaan yhteen näyttöä intranasaalisen esketamiinin tehosta ja turvallisuudesta ”lääkeresistentin depression” ja itsetuhoisten depressiopotilaiden hoidossa. Se perustuu kymmeneen satunnaistettuun, lumekontrolloituun tutkimukseen ja neljään meta-analyysiin, jotka raportoivat esketamiinin (Spravato) tehosta masennuslääkehoidon lisänä. Keskeiset väitteet ovat seuraavat:

1. Teho: Esketamiini vähentää merkitsevästi depressio-oireita (MADRS-pistemäärän lasku) jo 2–4 tunnin kuluttua annostelusta, ja teho säilyy ainakin 4 viikon ajan. Hoitovaste (≥50 % oirepisteiden lasku) ja remissio (oireiden lähes täydellinen häviäminen) ovat yleisempiä esketamiinilla kuin plasebo- eli lumelääkkeellä.

2. Nopeus: Artikkelissa korostetaan erityisesti esketamiinin nopeaa vaikutusta, mikä on iso etu ”lääkeresistentissä depressiossa”, jossa perinteiset masennuslääkkeet voivat viedä viikkoja toimiakseen.

3. Turvallisuus: Haittavaikutukset – kuten huimaus, dissosiaatio ja pahoinvointi – ovat yleensä ohimeneviä ja ilmenevät annostelun yhteydessä. Hoidon keskeyttäminen haittojen vuoksi on harvinaista, mutta esiintyy useammin kuin lumeryhmässä.

4. Sovellettavuus: Tutkimukset arvioidaan tasokkaiksi ja hyvin sovellettaviksi suomalaiseen väestöön.

Kuulostaa lupaavalta. Mutta ennen kuin innostumme liikaa, otetaan happopullo käteen ja testataan, kestävätkö väitteet kriittistä tarkastelua.

Näytön vahvuus: Vankkaa muttei kiveen hakattua

Artikkelin vahvuus on sen perustuminen satunnaistettuihin, kaksoissokkoutettuihin ja lumekontrolloituihin tutkimuksiin (viitteet 1–9), jotka ovat kliinisen tutkimuksen kultainen standardi. Lisäksi meta-analyysit (viitteet 10–13) vahvistavat esketamiinin tehoa: esimerkiksi viite 10 raportoi hoitovasteen suhteellisen riskin (RR) olevan 1,39 ja remission RR 1,42 verrattuna lumeeseen. Tämä tarkoittaa, että esketamiinilla on tilastollisesti merkitsevää tehoa ”lääkeresistentin depression” akuuttihoidossa. Tulos voidaan tulkita myös kliinisesti merkittäväksi. (HUOM. Tilastollinen merkitsevyys on eri asia kuin kliininen merkittävyys.)

Muutama varoitusvalo syttyy kuitenkin palamaan:

- Lumeryhmän vaste: Artikkelissa myönnetään, että lumeryhmissäkin oireet lievittyivät huomattavasti, erityisesti itsetuhoisten potilaiden tutkimuksissa (viitteet 8, 9). Tämä viittaa vahvaan lumevaikutukseen, joka on yleistä psykiatrisissa tutkimuksissa. Esimerkiksi ASPIRE I- ja II-tutkimuksissa itsetuhoajatukset vähenivät molemmissa ryhmissä nopeasti, koska potilaat olivat psykiatrisessa sairaalahoidossa. Tämä herättää kysymyksen: kuinka paljon esketamiinin teho on spesifiä ja kuinka paljon kontekstin ansiota?

- Marginaaliset tulokset: TRANSFORM-1-tutkimuksessa (viite 3) 84 mg:n annoksen teho oli vain marginaalinen (p = 0,088), ja pääanalyysi oli negatiivinen. Tutkijat kaivoivat esiin tilastollisesti merkitsevän tuloksen 56 mg:n annoksella post hoc -analyysillä, joka ei ollut tutkimuksen alkuperäinen tavoite, mikä on metodologisesti kyseenalaista. Post hoc -analyysit ovat alttiita ”datan kaivelulle", jossa tilastollisia merkittävyyksiä etsitään jälkikäteen, mikä voi paisuttaa tuloksia positiivisemmiksi. Pohjimmiltaan tässä on kyse siitä, että maalitolppia siirretään, kun tulokset eivät vastaa ennakko-odotuksia – vähän kuin pelattaisiin jalkapalloa, mutta maalia suurennetaan, kun pallo ei mene verkkoon.

- Ikäryhmäkohtaiset erot: TRANSFORM-3-tutkimuksessa (viite 5) esketamiinin teho oli heikkoa ≥75-vuotiailla, mutta artikkeli korostaa positiivista tulosta 65–74-vuotiailla. Tämä valikoiva korostaminen voi antaa liian optimistisen kuvan.

Turvallisuus: Ohimeneviä haittoja vai aliarvioitu riski?

Artikkeli esittää esketamiinin turvallisuuden myönteisessä valossa: haittavaikutukset, kuten huimaus, dissosiaatio-oireet, pahoinvointi ja päänsärky, ovat yleisiä (esim. 90 % potilaista SUSTAIN-2:ssa, viite 7), mutta niitä kuvataan ohimeneviksi ja annosteluun sidonnaisiksi. Hoidon keskeyttäminen haittojen vuoksi oli harvinaista (esim. 5,3 % vs. 1,5 % lumeella, viite 10), mutta kuitenkin yleisempää esketamiinilla.

Varoitusvaloja vilkkuu tälläkin kertaa:

- Haittojen vähättely: Artikkeli korostaa haittojen ohimenevyyttä, mutta ei pureudu niiden kliiniseen merkitykseen. Dissosiaatio-oireet (28 % SUSTAIN-2:ssa) voivat olla pelottavia potilaille, ja niiden pitkäaikaisvaikutuksia (esim. kognitiivisiin toimintoihin) ei ole juurikaan tutkittu. Tämä on huolestuttavaa, koska esketamiini on ketamiinin johdannainen, ja ketamiinin pitkäaikaiskäytöllä on raportoitu mm. kognitiivisia ja urologisia haittoja.

- Vakavat haitat: SUSTAIN-2:ssa 6,9 % potilaista keskeytti hoidon vakavien haittojen vuoksi, ja viisi tapausta arvioitiin liittyvän esketamiiniin. Kaksi kuolemantapausta (itsemurha ja sydän-/keuhkovajaatoiminta) raportoitiin, mutta niiden yhteyttä esketamiiniin ei pidetty selvänä. Tämä herättää kysymyksen: onko turvallisuusdataa tulkittu liian optimistisesti?

- Pitkäaikaisdata puuttuu: Artikkeli myöntää, että pitkäaikaisen käytön turvallisuus vaatii lisäselvityksiä, mutta ei korosta tätä epävarmuutta. Tämä on ongelmallista, koska esketamiinia saatetaan käyttää kliinisesti pitkään, mutta näyttö ulottuu vain noin vuoden seurantaan (SUSTAIN-2).

Esketamiini oppi- ja käsikirjassa

Esketamiini löytyy Psykiatria-teoksen (Duodecim 2021) sivulta 1057, ja käyttöaiheeksi mainitaan ”[a]kuutti lyhytaikainen hoito masennusoireiden nopeaksi vähentämiseksi yhdessä suun kautta otettavan masennuslääkehoidon kanssa kliiniseen arvioon perustuvassa psykiatrisessa hätätilanteessa aikuispotilailla, joilla on keskivaikea tai vakava masennustila.”

Tutkimusnäyttö tukee mainittua käyttöaihetta, mutta kliiniset päätökset psykiatrisissa hätätilanteissa nojaavat usein myös lääkärin kokemukseen, koska tutkimukset eivät luonnollisesti voi kattaa kaikkia reaalimaailman skenaarioita. Itsetuhoinen käyttäytyminen on yleistä erityisesti vakavassa masennustilassa, ja vaikka esketamiinin tehoa itsetuhoajatusten hoidossa ei ole pystytty osoittamaan tutkimuksissa, ”terve järki” viittaa siihen, että sen nopea vaikutus voisi vähentää itsetuhoista käyttäytymistä.

Lopuksi

Duodecimin nettisivulla julkaistu artikkeli ei ole vedätystä, sillä esketamiini on selvästi tehokas ”lääkeresistentin depression” akuuttihoidossa. Tehoa on kuitenkin korostettu valikoivasti ja haittoja vähätelty.

Anssi H. Manninen (aka ”Kant II”)